Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展铜奖回顾

风湿课题更为重要十分困难年度回顾为我们呈现了在依然的 2018 年中所所取得的更为重要十分困难，在这些文章中所，该课题的主要医学专家描绘单单了他们选取的本年度 3-5 项更为重要十分困难，概述了它们的医学因素，以及对当前和未来研究工作的因素。

该年度回顾在线发表于风湿课题权威持续性期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素系数 IF：15.661）上，小编将带您充满著风湿课题前沿十分困难的精彩内容。

1-肾结石的公共卫生和放射治疗

2018 年，肾结石复发的放射治疗取得了重大十分困难，显现了一种新的由护士主导的叛低血清尿素的管理制度方法，并有确凿证据表明别嘌呤醚不太可能比非布司他具有更好的心毛细血管安全持续性。

更为重要十分困难：

以护士为主导的护理可以改善肾结石患儿的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在肾结石和心毛细血管癌症患儿中所不宜谨慎用到 2

IL-1β衍生物体皮尔斯单抑制作用可以公共卫生肾结石复发而不改变血清尿素水准 3

肾结石的管理制度建议

编号

推荐异议

1

诊疗人员需透过诊疗方面接收者，做好患儿普及教育文书工作

诊疗人员用到风湿学会血清尿素建议进行普通高中放射治疗，进而透过理论上的肾结石管理制度

解决患儿对癌症的论点，并向他们透过有关肾结石的持续性质、或许、关联、后果和放射治疗方案的接收者

2

评量肾结石的严重相对和胃癌

肾结石的严重相对可以通过肾结石石的发挥发挥作用或影像学上的侵蚀来评量

对高血压、冠心病、慢持续性肾脏癌症、心毛细血管癌症、肥胖等共病不宜进行乙型肝炎和必要放射治疗

3

设定血清尿素浓度的能够

一般患儿 6u2009mg/dl

肾结石石肾结石、侵蚀持续性肾结石患儿 5 mg/dl

4

开始叛尿素放射治疗

根据发挥发挥作用的胃癌选择叛低尿素放射治疗和起始放射治疗的剂量

用到别嘌呤醚作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时发挥发挥作用心毛细血管癌症的患儿需要谨慎

确保患儿对不太可能在开始叛低尿素放射治疗期间频繁起因的肾结石复发有防范措施，有公共卫生肾结石复发的拟议

5

显现异常血清尿素和起始尿素放射治疗以达到能够

每月显现异常血清尿素，直到达到能够

频繁的随访患儿不太可能借以无视放射治疗

确保叛尿素放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞人体内是 RA 潜在的载体放射治疗间接地

长期以来巨噬细胞人体内一直是生物体学的前沿，但在依然的十年中所，我们日趋认识到巨噬细胞生物体能量学在调节免疫巨噬细胞功能方面的重要持续性。2018 年的必要研究工作直到现在强调巨噬细胞人体内是类风湿症的潜在放射治疗靶标。

如何通过新陈人体内来诱导炎症的呢？下面我们来看类风湿症 (RA) 中所巨噬细胞人体内调节基质和免疫巨噬细胞的炎症过程，如下图所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节成肝脏都为滑膜巨噬细胞的来袭持续性。通过苹果酸肽 GPR91 转化成的苹果酸诱发内皮巨噬细胞的毛细血管作用于，通过低氧诱发系数 1α(HIF1α) 调节毛细血管内皮激酶 (VEGF) 作用于。单核巨噬巨噬细胞中所灭活糖原乙酰嘌呤 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化底物减低，活持续性氧作用于减低，真核细胞膜电位减低，真核细胞方面膜的呈现单单。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要十分困难：

成肝脏都为滑膜巨噬细胞超糖酵解，表达大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其来袭表改进型；阻断 HK2 是一种新的放射治疗意图 1

通过苹果酸肽 GPR91 摄取的苹果酸诱发内皮巨噬细胞的毛细血管作用于表改进型，通过低氧诱发系数 1α酪氨酸毛细血管内皮激酶黏液，导致迁至、来袭和毛细血管萌发减低 2

在类风湿持续性病症和动脉癌症中所，糖原乙酰嘌呤 3β间接地酪氨酸缺少液泡到真核细胞运钙，巨噬巨噬细胞的人体内活动减低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊必要中所芽孢体组的发挥作用

系统持续性狼疮（SLE）是多器官诱发癌症的说明了，它是由肠道防御间接地的过度激活和对最基本的生命组成部分的免疫识别引起。在 2018 年，肠胃免疫和候选病原的痉挛扩张已是 SLE 确诊必要中所核心内容的更为重要十分困难。

更为重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统持续性狼疮 (SLE) 患儿亚群中所，病原从十二指肠转移到肝脏，不太可能驱动抗病毒方面基因的表达和自身抑制作用体的显现单单 1

对核糖体 Ro60 的原始芽孢共栖相合物进行免疫启动，可使易感生殖显现单单认知诱发和癌症方面的诱发 2

与干燥病症患儿近似于，SLE 患儿肠胃微生物多都为持续性一般而言；值得注意，这两组患儿的消化道微生物组成有极大差异 3

下面是不太可能引起 SLE 确诊的致病生物体必要平面图：在健康人群中所，肠胃隔断完好，由多种物种组成的肠胃微生物处于动态连续性状态。起因引人注意的系统持续性狼疮 (SLE) 不太可能与肠胃微生物多都为持续性一般而言和肠胃隔断损毁有关，从而导致许多不同的微生物方面的免疫痉挛。芽孢转移到灌注淋巴结和肝脏可导致吡啶石脑油肽 (AhR) 系统的酪氨酸、I 改进型抗病毒 (IFN) 方面基因的表达减低以及自身抑制作用体的显现单单。后期肠胃定植呈现单单 B 巨噬细胞库，并且借以芽孢体群物种的连续性和对关乎诱发确诊机理的人类自身抑制作用原的芽孢直向相合物的敏感持续性。去除于芽孢直系相合物可以引发自身抑制作用体（例如核糖核蛋白 Ro60）的显现单单。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 衍生物体来优化放射治疗

Wnt 路径作用于间接地是在此之前用作骨质疏松症的制备人体内医学上的能够。2018 年的研究工作揭示了更多关于内源持续性掌控 Wnt 方面路径作用于的接收者，包括天然 Wnt 抑制作用必要和新的制备人体内路径闭环，可以用来克服当前放射治疗带来的考验。

更为重要十分困难：

内源持续性 Wnt 衍生物体在骨中所的挂钩，这不太可能是抑制作用变硬蛋白医学上的制备人体内发挥作用的平台期或许，也不太可能是抑制作用 Dickkopf 方面蛋白 1 医学上的有限功效的或许 1-2

Wnt1 路径闭环不太可能是一种新的低密度脂蛋白肽方面蛋白 5 (LRP5) 独立的制备人体内间接地 3

以前认为鞘氨醚-1-戊醇是衍生物系数，直到现在不太可能是抑制作用转化成放射治疗的靶标 4

针对开端 Wnt 路径作用于的医学上带来的考验有很多：针对低密度脂蛋白肽方面蛋白 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抑制作用变硬剂放射治疗的初始剂量虽然是制备人体内的，短短时间内引发天然 Wnt 衍生物体的挂钩，并在后续相同剂量的放射治疗中所被放大。随着短时间的推移，这种挂钩抑制作用了放射治疗的制备人体内发挥作用，导致「放射治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 路径转导和鞘氨醚-1-戊醇路径间接地在内的制备（或半制备）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 衍生物体挂钩的限制尚不清楚。攻克 Wnt 衍生物体挂钩的其他方法是阻断多种衍生物体或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择持续性 JAK 衍生物体时代的即将来临

Janus 嘌呤（JAK）衍生物体（jakinibs）通过大量巨噬细胞系数载体下游路径作用于，可理论上放射治疗诱发持续性癌症和风湿持续性癌症。直到现在直到现在研发单单新的 JAK 衍生物体，可以选择持续性抑制作用生殖 JAK 巨噬细胞间接地，拥有更窄巨噬细胞系数谱，但这些衍生物体与现有本品相比如何？

更为重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择持续性衍生物体，在银屑病病症的放射治疗中所非常大，且没有意料之外的安全持续性问题 1

非甾体类抑制作用炎药无效的强直持续性脊柱炎患儿改用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期医学试验证明选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的理论上持续性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇